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一波三折——FDA在审评之路上的角色

FDA作为药品行业最大的规范市场的审评机构,其审评标准因为其要求明确,设计科学、评价客观而被许多其他国际或国家标准化组织借鉴参考。国内临床试验设计在没有特定指导原则参考的时,大多也选择结合参考FDAproduct-specific guidance来设计,通过与CDE的进一步沟通来确定临床试验开展的思路和方式。

 

受试制剂:克霉唑口腔含片,10mg

参比制剂:Mycelex 口腔含片(拜耳)

递交日期:2002328日首次递交。2003916日电子数据集递交

结果:2004729日获批上市

 

克霉唑含片原研Mycelex®BAYER HEALTHCARE生产,1984年在美国获批上市,用于治疗口咽部念珠菌感染。Hikma(原Roxane)的仿制药在FDA的上市审评之路可为一波三折。倒不是说过程有多艰难,毕竟FDA作为开明审评机构,在审评的过程中的沟通是完整全面的,对申请人提出的各项问题都有较为明确直接的答复。但本仿制药品种的审评过程体现了FDA与申请人之间对技术问题进行探讨时较为平等的身份地位。

 

首先,克霉唑含片为口腔局部用药,无法以PK参数作为等效性判定指标,在等效性判定终点的设定方面,申请人在开展临床研究前的沟通会中与FDA进行了讨论,将治疗结束后的第七天(治疗开始后的第21天)完全临床治愈率,即所有口腔病变和所有被诊断为口腔念珠菌感染相关的原发症状均“完全消失”作为主要评价指标。主要终点:PP人群第21天的临床治愈率;临床治愈定义为第21天评价所有口腔病变和诊断归结为口腔念珠感染的原发症状完全消失。

 

治疗标准中对真菌培养为阳性但没有任何临床症状的患者,是没有治疗建议的。因此开展以临床指标作为等效性判定终点的临床研究,入组了174名患者。第一次递交时等效性结果如下:

90%CI等效性界值落在(-0.2,0.2)时可判定生物等效。根据统计结果(-11.6%15.9%)可判定等效。

当你以为这就是事情的结局,品种就这样获批的时候,FDA对此结果发出了质疑,主要集中在PP数据集所纳入的病例数。申请人在统计时将治疗结束后第一天(第15天)真菌培养阳性患者作为治疗失败纳入了分析集。FDA发出了灵魂提问:临床终点应该是21天的临床症状,要求重新划分数据集人数,并对这部分人群的数据重新进行统计。

 

申请人一番操作,把(第15天)真菌培养阳性患者剔除后重新统计,结果令人痛心疾首:

所有主要或次要评价指标竟无一幸免,全部不等效。

 

当你以为这已经是事情的结果,大屏幕上出现了 The End, 灯光打开,打算起立走出电影院的时候,屏幕上竟然出现了彩蛋!

 

申请人表示在与OGDOffice of Generic Drugs)进行点对点讨论的时候,提交的方案中规定了如果在第15天时患者的真菌检查返回阳性结果,这些患者就被终止试验,而OGD对此并没有给出明确的指导意见,换句话说,OGD并没有明确表示这些患者不应当被终止试验。而在试验进行中,申请人是按照方案规定对这些人提前终止了研究。不太敢想象如果是向CDE递交这样的缺陷答复信,会得到怎样的回复。

FDA给与了一长串的答复,包含了申请人与OGD之间7次邮件往来中对方案中的主要疗效终点的讨论过程。OGD表示:已经很清晰地向申请人表明应当采用治疗后第七天的临床治愈率作为判定终点,而不是治疗结束后的真菌培养结果,就此来看,第15天的真菌培养结果阳性是不能作为治疗失败的临床终点。

于是有了以下对话:

申请人:有六名患者在第15天真菌培养阳性后,仍然进行了第21天随访,有评价数据,可以被纳入吗?

OGD:可以。

申请人:将真菌培养阳性但是临床治愈或者有改善的患者作为排除在可被评价人群范围之外,是按照方案进行的。

OGD:不同意。

申请人:4名患者在试验中因为与试验药物无关的原因死亡,但方案规定他们是可被评价的人群,应当被作为治疗失败纳入数据集。

OGD:不同意。不能证明死亡与药物有关。

申请人:未经随机的患者被OGD排除在可被评价人群之外,我们同意。

OGD:好的。

申请人:有一名患者在第15天为进行真菌学培养的检查,但依然进行了第21天随访,OGD将此名患者作为主要终点治疗成功进行了统计,但排除在第15天真菌学培养评价之外,我们同意。

OGD:好的。

申请人:OGD3名因为不良反应而终止研究的患者作为不可评价来进行剔除。但我们认为根据方案规定这些患者应当被作为治疗失败进行统计。

OGD:这些因为不良事件,不依从或失访而剔除的人群,不可作为治疗失败纳入数据集。

申请人:有一名使用了同种药物的患者,我们错纳了,现在剔除。

OGD:可以。

申请人:根据FDA定义的可被评价患者的统计学结果,(-19.3%14.1%),结果等效。

OGD:不不不,我们认为定义为可被评价的患者为94名,结果应当是(-21.2 13.0%),还是不等效。

申请人:等一等!我们又找到4名在因为第15天真菌学培养阳性的患者,但是他们有第21天的临床结局的评价结果!我们之前把他们作为治疗失败评价,但是现在看是可以作为治疗成功来评价。现在我们计算的结果是(-18.913.8)。您再看看?

OGD:你让我再看看CRF。查找了CRF中的所有数据后,我们认为这四名患者的数据是可以被纳入的,而且没有更多错误纳入或提出的患者数据了。是的,可以被评价的患者为97名。结果应当为(-0.19 -0.13)。贵司的研究结果证明药物与RLD等效。

申请人:我们在方案中对可评价人群进行了明确定义,根据FDA的缺陷信,我们相信FDA应用了与方案中规定的不同的判定标准。如果是的话,希望OGD能提供一份完整的纳入和剔除的受试者额名单。

OGD:根据申请人提供的额外的数据,我们认为结果可判定等效。因为非治疗失败的原因而未经最后一次随访的患者(失访、不良事件或死亡不应当被考虑为与治疗相关)应当作为不可评价人群。这些患者没有有效性终点指标的数据,所以无法评价到底是治疗成功还是失败,因此应当排除在可被评价人群之外。

 

FDA给出的最终评价是:

FDA的审评报告,精彩程度不亚于看一部小说。作为申请人,作为CRO,总是能随着剧情而心情起伏。在审评过程中FDA与申请人对试验设计、数据的纳入和剔除的讨论,和允许申请人对数据集进行补充、建议调整被错误纳入不同数据集的人群、重新审评甚至帮助申请人找回CFR中的数据,同时可以采纳申请人的意见甚至是质疑,对审评的结果并没有的导向性,也无坚持己见的固执,能看出FDA从始至终坚持科学的设计和科学的评价。

 

撰稿人:刘佳  指导人:陈维生

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